Действие очередной части приключенческой саги разворачивается в середине XX века, в самый разгар “охоты на ведьм” в США. На этот раз легендарному археологу в компании нового знакомого Генри “Пса” Уильямса приходится сразиться с советскими военными во главе с ученой Ириной Спалько за найденный в Латинской Америке таинственный могущественный артефакт – хрустальный череп.
1957 год, разгар холодной войны. Советские солдаты, возглавляемые агентом Ириной Спалько, похищают Мэрион Рэйвенвуд — давнюю возлюбленную Индианы Джонса, ставя профессора перед выбором: бездействие и смерть Мэрион или помощь советской разведке в поисках легендарного Хрустального черепа в обмен на свободу женщины.